微球（Microsphere）包裹脂质纳米颗粒（LNP）是一项前沿的药物递送策略，旨在结合LNP的高效载荷能力与微球的缓释、保护特性，实现提升药物疗效、实现口服给药以及局部精准治疗等目的。
核壳结构微纳米载体
1).葡聚糖微球包裹LNP
尽管口服药物是患者依从性最高的治疗手段。但目前针对结肠癌治疗仍旧是以静脉注射为主。这主要是由于传统口服药物具有较低的消化道稳定性、生物利用率以及难以渗透吸收等特点，限制了其在临床上的应用。
Chiu等人[1]的研究中利用甲基丙烯酸酯偶联葡聚糖凝胶微球（MA-Dex）包裹脂质纳米颗粒（LNP）实现了结肠癌药物口服递送。LNP中含有顺铂和超顺磁性氧化铁纳米粒作为治疗结肠癌的有效成分；其表面使用叶酸修饰，可靶向癌细胞表面的叶酸受体。为了实现LNP药物的口服递送，研究者又在LNP表面覆盖一层十八醇修饰的葡聚糖（C18-DEX），从而形成了核壳结构的LNP。该修饰可以保护LNP在体内不被降解的同时促进LNP被包裹进MA-DEX微球中。
随后通过微流控芯片将LNP/MA-DEX悬浊液制备形成微球，可有效地降低LNP在消化道中的降解率。后续的体外模拟试验与小鼠试验都充分证明了该口服药物具有良好的递送效率与癌细胞治疗效果。
图1. 葡聚糖凝胶微球包裹的LNP治疗结肠癌
2).海藻酸钠微球包裹LNP
海藻酸钠微球也是一种常见的口服递送材料。海藻酸钠酸性环境下保护包裹物，碱性降解的特性，对应了人体的消化环境，成为了消化道药物递送的理想保护剂。
He[2]等人发表的研究中利用了海藻酸钠这一特性，将含有siRNA的LNP包裹进海藻酸钠微球中，从而实现药物在肠道环境中的释放。该体系最终被证明可以有效治疗溃疡性结肠炎。
图2.海藻酸钠微球包裹siRNA@LNP
3).甲基化海藻酸钠微球包裹LNP
除了用于体内注射、口服递送之外，水凝胶微球也是良好的皮肤表层敷料，可用于皮肤治疗，如创伤、手术伤口、以及皮肤炎症等。
例如应用LNP脂质体同时封装二氟硼姜黄素与甘草酸可以对创伤处的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌进行有效灭活。但是LNP载体缺乏黏膜黏附性，且会迅速从伤口处被清除，因此需延长其在伤口处的滞留时间才能充分发挥二氟硼-姜黄素光热治疗的全部疗效。
研究者利用微流控的方法将制备的LNP二次封装进甲基化海藻酸钠微球中解决了上述问题。另一方面，Mg2+离子修饰的水凝胶能进一步促进细胞增殖和新生血管形成，协同LNP成分进行创伤治疗，提供了一种多靶点的治疗策略[3]。
图3. 甲基化海藻酸钠包裹姜黄素脂质体
二、表面负载微纳米结构
1).HAMA微球负载LNP
在注射药物研究中，通过化学接枝或本身的相互作用在载体微球表面负载纳米颗粒，可以克服特殊靶点给药的困难。为药物递送方案提供新的思路。
在类风湿性关节炎治疗研究中，传统的LNP难以被特殊的炎症微环境所吸收发挥作用。研究者将传统脂质体中的聚乙二醇（PEG）替换为低分子肝素钠，增加了LNP对炎症因子的亲和作用，并通过化学接枝的方法，将LNP负载在透明质酸（HAMA）微球表面，延长其在关节腔内的滞留时间，提高药物稳定性并实现持续释放[4]。
图4.透明质酸微球负载LNP
2).GelMA微球负载LNP
微球除了能够作为载体实现LNP的稳定递送与靶点的高效释放外。还可以作为另一药物的载体，实现与LNP的协同治疗。进一步提升药物的治疗效果。
岩藻多糖是一种源自海洋植物的硫酸化阴离子多糖，其硫酸基团结构与髓核（NP）细胞外基质（ECM）中的糖胺聚糖相似。因此在治疗类风湿性关节炎及骨关节炎等疾病中有着理想的治疗效果。
而Gong等人利用含有Bry转录因子的LNP治疗椎间盘退变的研究中，引入了含有岩藻多糖的GelMA微球，并通过化学接枝的方式将LNP负载在微球表面。岩藻多糖可以主动中和炎症应激，为Bry mRNA发挥作用提供“平静”的微环境；而Bry则负责“建设”新基质，改善髓核（NP）组织的细胞外基质（ECM）重塑。这种“扫清障碍（抗炎）+ 重建家园（促分泌）”双管齐下的治疗策略可显著改善椎间盘退变。
图5.GelMA微球包裹岩藻多糖并负载LNP治疗策略
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参考文献：
[1] LU I L, YU T W, LIU T I, et al. Microfluidized Dextran Microgels Loaded with Cisplatin/SPION Lipid Nanotherapeutics for Local Colon Cancer Treatment via Oral Administration[J]. Advanced Healthcare Materials, 2022, 11(20): 2201140. DOI: 10.1002/adhm.202201140.
[2] HE X X, LIU T, SUN M J, et al. Ginsenoside-Engineered Lipid Nanoparticles in Microbeads Enable Oral siRNA Delivery and Targeted Therapy for Ulcerative Colitis[J]. Advanced Functional Materials, 2026, 36(37): e25241. DOI: 10.1002/adfm.202525241.
[3] ZHU Y X, FANG Y Y, SU L J, et al. Difluoroboron curcumin/glycyrrhizic acid liposome-incorporated Mg²⁺-chelated microgel for MRSA-infected wound photothermal therapy[J]. Drug Resistance Updates, 2026, 85: 101347. DOI: 10.1016/j.drup.2025.101347.
[4] ZHU Y C, WANG L, WEI Y Y, et al. In-situ RhoA editing via heparinylated LNP-microsphere system for rheumatoid arthritis treatment[J]. Journal of Nanobiotechnology, 2026, 24(1): 166. DOI: 10.1186/s12951-026-04040-x.
[5] GONG Y H, SHI W X, LIU X Z, et al. Brachyury-Activated Fucoidan Hydrogel Microspheres Rejuvenate Degenerative Intervertebral Discs Microenvironment[J]. Advanced Science, 2025, 12(34): e04195. DOI: 10.1002/advs.202504195.
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